EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)标准一线治疗是靶向治疗，免疫治疗效果不佳。而当靶向治疗耐药后单药免疫治疗同样效果不佳，那么免疫治疗联合化疗或者抗血管生成药物能不能提高疗效呢？从近期欧洲肺癌大会（ELCC）发表的相关研究看，免疫治疗联合含抗血管生成药物的治疗方案疗效尚可，联合化疗的似乎效果不明显。
阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类或能有效治疗EGFR-TKI耐药患者欧洲肺癌大会报道了一项阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类治疗EGFR靶向治疗失败的EGFR突变转移性NSCLC患者的单臂II期研究。
研究纳入EGFR靶向治疗失败的敏感EGFR突变（19del和LR）的NSCLC患者，排除了存在TM的患者。治疗方法是每3周将阿替利珠单抗、贝伐珠单抗(7.5mg/kg)、培美曲塞和铂类联合使用一次，直至疾病进展。研究终点是客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。为了进行比较，研究人员通过检索数据建立了一个历史对照组，该对照组纳入了年至年期间仅EGFR靶向药物治疗失败后接受培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗治疗的EGFR突变患者。
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入组了20例患者，中位年龄为62岁。7例患者在入组前服用了奥希替尼。35.0%的患者PD-L1表达≥1%。中位随访时间为15.6个月。由于在第1周期治疗后诊断出特发性血小板减少性紫癜，一例患者被排除在治疗反应分析之外。ORR为42.1%，DCR为%。中位PFS为10.2个月，OS尚未成熟。PD-L1≥1%的患者的ORR高于PD-L11%的患者（85.7%vs.16.7%；p=0.）。与历史对照组(贝伐/培美/铂类)(n=53)相比，试验性治疗(阿替利珠/贝伐/贝伐/铂类)在DCR(.0%vs.64.2%;p=0.)和PFS（10.2vs.5.9个月；p=0.）方面显示出显着的获益，而在ORR（42.1%vs.30.2%；p=0.）和OS（未成熟vs.19.3个月；p=0.）方面无明显差别。40.0%(8/20)患者发生≥3级不良事件，尤其是2例静脉血栓栓塞、1例脑积水和1例肾脓肿。
阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类这个豪华方案似乎对EGFR靶向治疗失败的患者有效，但严重的不良事件较多，需要注意。
信迪利单抗联合安罗替尼后线治疗罕见EGFR突变与常见EGFR突变（19del和LR）相比，罕见EGFR突变的后线治疗挑战更大，免疫治疗联合抗血管生成药物能否为罕见EGFR突变患者带来获益呢？
欧洲肺癌大会报道一项信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合安罗替尼（多靶点抗血管生成药物）后线治疗罕见EGFR突变NSCLC的单臂II期研究。这两种药物均为我国自主研发。
研究纳入21例经治的携带罕见EGFR突变的NSCLC患者，先前的治疗方案包括含铂化疗和靶向治疗。
在数据截止时（年1月11日），中位随访时间为15.2个月。在入组患者中，12例携带EGFREx20ins，其余9例携带其他罕见EGFR突变，例如LQ、GA和GT。携带罕见EGFR突变的患者中位无进展生存期为6.7个月（95%CI，2.4,11.0），6个月PFS率为52.4%。
此外，在可评估疗效的19例患者中，客观缓解率(ORR)为36.8%(7/19)，疾病控制率(DCR)为84.2%(16/19)。值得注意的是，携带EGFREx20ins的患者与其他罕见EGFR突变表现出相似的ORR/DCR和PFS（ORR：36.4%[4/11]vs.37.5%[3/8]，p=1.00；DCR：90.9%[10/11]vs,75.0%[6/8]，p=0.，PFS：4.3vs.7.1个月，p=0.）。
最常见的3级或以上治疗相关不良事件为高血压(4.8%,1/21)、免疫相关性肺炎(4.8%,1/21)和手足综合征(9.5%,2/21)。因此，信迪利单抗和安罗替尼的使用并未导致安全问题的增加。
信迪利单抗联合安罗替尼的疗效似乎高于以往报道的各自单药的疗效，或许能为经治罕见EGFR突变患者带来获益。
一线奥希替尼耐药后度伐利尤单抗联合化疗疗效不佳欧洲肺癌大会报道了一项名为ORCHARD的研究的中期分析结果。研究纳入一线奥希替尼治疗耐药且经二代测序（NGS）未检出明确耐药机制的EGFR突变NSCLC患者。
入组患者接受度伐利尤单抗（mg；静脉滴注）+卡铂（曲线下的目标区域5;静脉滴注)+培美曲塞(mg/m2体表面积;静脉滴注)，每21天一次，联合用药4-6周期，之后继续度伐利尤单抗+培美曲塞维持治疗，每28天一次。
入组了25例患者（中位年龄61岁；女性，n=19[76%]；脑转移，n=6[24%]）。22例患者(88%)在数据截止时停止了所有治疗。ORR为12%（n=3/25；置信区间，CI：4,25；均为确认的部分缓解）。17/25例患者疾病稳定（68%；包括6例未证实的部分缓解[24%]），4/25例患者（16%）报告疾病进展。1例患者(4%)反应不可评估。中位PFS为4.8个月（95%CI：2.6,7.6）。
由于治疗缓解率较低，达到了招募暂停条件（≤10%的机会ORR≥45%），研究招募已停止。两例患者（8%）发生了与治疗相关的严重不良事件；没有间质性肺病事件。
虽然度伐利尤单抗联合化疗的耐受性较好，但治疗一线奥希替尼耐药，且无明确耐药机制患者的疗效并不显著。
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欧洲肺癌大会报道的三项EGFR突变耐药后免疫治疗的研究提示，免疫治疗可能需要搭配抗血管生成药物才能较好地治疗EGFR突变耐药患者。由于这些研究均为单臂研究，缺乏对照组，因此仍需更大规模的对照研究来验证免疫治疗联合抗血管生成药物在EGFR靶向治疗耐药患者中的作用。
*参考资料：
1.S.Wuetal.12P-AphaseIIstudyofatezolizumabin