桥本脑病（HE）是一种罕见的疾病，最早于年由Brain等首次报道，也被称为自身免疫性甲状腺炎相关类固醇反应性脑病（SREAT）。其病理生理机制尚不清楚，临床表现包括认知功能损害、癫痫发作、运动障碍及精神症状等，常伴血清甲状腺自身抗体（ATA）阳性。本文就HE相关病理生理、临床表现、辅助检查及治疗等研究现状进行系统性回顾并综述，旨在增进临床工作者对HE的认识。
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流行病学
HE的患病率约为2.1/，男女发病比例约为1:4.08，各年龄阶段均可发病，报道的病例中年龄最小为2岁零10个月的儿童，年龄最大为89岁的男性，成人和儿童发病平均发病年龄分别在12-14岁和45-55岁。
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病理及病理生理
HE的发病机制目前尚不清楚，尽管本病常伴血清甲状腺抗体升高，其发生与甲状腺功能水平无关，抗甲状腺抗体也不是导致脑病的直接原因。HE患者女性发病率明显高于男性，血中可检测到自身免疫抗体，CSF中也可发现抗甲状腺抗体、寡克隆蛋白，且对免疫抑制治疗有效，因此普遍认为HE可能是一种自身免疫性疾病。
自年首次报道以来，已提出各种不同的病理生理机制假设，包括：（1）自身免疫介导的CNS血管炎；（2）CNS与甲状腺共同的抗原抗体反应；（3）促甲状腺激素释放激素在CNS的*性反应。“血管炎”假说得到较多的认可。来自HE患者的神经病理及尸检报告中，记录了颅内动、静脉壁及血管周围淋巴细胞浸润，尤其是T淋巴细胞。一位41岁女性患者的神经病理报告提示病灶弥漫性神经胶质增生和血管周围CD3＋T细胞为主的淋巴细胞浸润。Salpietro等报道了1例周围神经系统受累的病例，包括腱反射减弱、膀胱潴留与麻痹性肠梗阻。神经电生理检查证实了周围神经受累，包括上下肢感觉潜伏期延长、动作电位幅度降低、F波消失。作者推测患者的周围神经病变可能是由于周围神经滋养血管炎所致。关于脑组织与甲状腺共同抗原抗体假说，Oide等从HE患者血清中分离出作用于人类大脑皮质表达的36kDa蛋白的抗体，并假设该抗体可能作为HE致病机制。α-烯醇化酶是一种高度表达于脑血管内皮和甲状腺的糖酵解酶，其介导的脑组织与甲状腺交叉抗原抗体反应可能在HE发病机制中起关键作用。然而近期研究发现抗-α-烯醇化酶抗体并非特异性存在于HE患者血清中。Gini等在6例HE患者CSF中发现可识别大脑神经元与内皮细胞表达的二甲精氨酸酶和醛糖还原酶两种抗原的IgG，并提出CSF对二甲精氨酸酶和醛糖还原酶的自身免疫反应可能参与神经元与血管共同损害。以及检测到的一些其他抗体如抗髓鞘碱性抗体和抗血清脑苷脂抗体，但其病理生理学意义仍需进一步研究。
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临床表现
本病临床症状多变，标志性特征为意识水平下降和认知功能损害。Kothbauer-Magreiter等将HE的临床表现大致分为两种类型：第一种为反复卒中样发作的“血管炎”类型，常呈急性或亚急性起病，表现为偏瘫、失语、失用、失读或共济失调等，发作间期病情可相对缓解，伴轻度认知障碍；第二种为隐匿进展型，起病相对缓慢，临床表现多为痴呆、癫痫发作、意识水平下降、精神症状等。癫痫发作、木僵、震颤、失语和肌阵挛等在两种类型中均可出现。此外，周围神经系统受累包括多发神经疾病、感觉神经节疾病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、脊髓病等。
以精神症状为首发症状在成人和儿童病例中均有报道，幻觉（视幻觉和听幻觉）被认为是最常见的精神症状。部分患者也可表现为精神症状如急性精神障碍（26.1%）、抑郁（23.9%）和痴呆（10.9%）等。Müssig等报道1例双向情感障碍患者最终被确诊为HE。
未成年患者主要表现为癫痫发作（80%）、意识障碍（52%）、头痛（40%）、共济失调（36%）和幻觉（32%）等。其中癫痫发作又以全身强直-阵挛性发作或部分复杂性发作最常见，且往往呈药物难治性癫痫发作，部分患者（12%）表现为癫痫持续状态。
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辅助检查
4.1血和CSF检查HE患者发病时甲状腺功能可正常、减退或亢进。血清ATA升高包括甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）（80%-%）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）（60%-70%）、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）。CSF分析可检测到蛋白浓度升高（60%-85%），淋巴细胞轻-中度升高（6%-25%），寡克隆区带（8%-33.3%）、IgG（14%）、葡萄糖水平一般正常，部分患者CSF中也可检测到ATA。
既往的研究表明，HE患者甲状腺自身抗体的类型与滴度水平并不与神经系统症状、病情的严重程度、临床演变、神经电生理、影像学检查结果相关，也不能用于预测疾病是否复发。Litmeier等通过门诊随访SERAT患者，用格拉斯哥结局量表评价患者预后，发现初始ATA浓度越高，患者整体预后越好。
目前很少有研究能证明ATA直接作用于脑组织或周围神经而致病。流行病学发现健康人群血清中也可出现ATA。来自美国的一项调查发现健康人群中出现TPOAb（约11.3%）及TgAb（10.4%），且年龄越大ATA升高的比率越高。此外，在其他如糖尿病、纤维肌痛、抑郁症和肌病等患者也可检测到血清ATA升高。因此，尽管HE常伴血清或CSFATA的异常，部分学者认为ATA仅为不同病因导致脑病的一个免疫附带现象。
研究者发现以精神症状为临床表现的HE患者中血清多巴胺与去甲肾的单胺代谢产物高香草酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇升高，且予糖皮质激素治疗后随症状的缓解而下降，症状复发时再升高。此外，在有精神症状的系统性红斑狼疮患者中该代谢产物浓度也升高。故作者提出高香草酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇滴度的变化可作为HE治疗效果评估的指标。
4.2神经电生理HE患者（85%-98%）最常见EEG异常为轻至重度弥漫性慢波。Sch?uble等研究了17例SERAT患者的EEG表现：所有患者EEG均呈弥漫性慢波改变，并发现EEG频率减慢程度与脑病严重程度相关，提出EEG可用于监测对糖皮质激素治疗反应性。该作者还指出单侧慢波改变与神经系统查体或影像学局灶性异常无明显相关性。其他EEG异常包括典型和非典型三相波，额叶间歇节律性δ活动以及癫痫样放电。
4.3影像学检查约1/2成年和2/3未成年患者脑MRI无异常改变。异常MRI主要表现为非特异性多发局灶性或融合性白质病变，呈稍长或等T1信号或长T2信号，边界欠清，Flair序列呈高信号，主要位于大脑半球，也可位于脑干、小脑，可模拟缺血性改变、脱髓鞘病变、血管源性水肿等。Yang等发现DWI能发现常规序列不能发现的早期病灶。部分患者治疗后影像学表现可恢复正常。
极少数HE患者脑血管造影可发现颅内外血管局灶性狭窄。
部分HE患者SPECT也可出现局灶性、弥漫性或多灶性脑灌注不足，在治疗后可恢复正常。在一项关于HE患者SPECT研究中，与健康对照组相比，所有HE患者双侧前扣带区和左前额叶皮质的局部脑血流量均明显下降。但也有研究者发现在甲状腺功能正常的自身免疫性甲状腺炎患者中，即使CNS未受累，仍可见皮质低灌注，因此提出甲状腺相关自身免疫活动可能影响脑灌注。
Pari等报道了1例以癫痫发作和突发人格改变为主要症状的年轻女性HE患者，脑MRI正常，18F-FDGPET提示左颞叶、岛叶、颞枕叶交界和右顶上小叶严重的低代谢，治疗后恢复正常。Pilhatsch等报道了1例甲状腺功能低下的伴有神经精神症状的HE患者，18F-FDGPET显示前扣带回皮质低代谢，且血清TgAb水平与葡萄糖代谢显著相关。
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诊断标准
本病目前尚无统一的诊断标准，临床上均采用排除性诊断。HE患者临床表现多变，明确排除其他已知病因如感染、肿瘤、中*、代谢等或已知的神经元抗体阴性是诊断本病的基石。血清ATA是诊断HE的关键，但缺乏特异性。也有部分患者发病时甲状自身腺抗体阴性，其他病因不能解释时，应随访甲状腺功能，以帮助诊断本病。
年LancetNeurology杂志发表的一篇综述提出了HE的临床诊断标准具有参考意义，满足以下条件时需考虑本病，包括：（1）表现为脑病并伴有癫痫发作、肌阵挛、幻觉或呈卒中样发作；（2）亚临床至显著甲状腺功能异常（通常为甲状腺功能减退）；（3）脑MRI正常或呈非特异性改变；（4）伴有血清或CSF甲状腺自身抗体（TPOAb和/或TgAb）；（5）已知的血清或CSF特异性神经元抗体阴性；（6）明确排除其他可能病因。作者还指出自身免疫性脑病症状常表现为亚急性起病（病程3个月）、伴有工作记忆缺损（短期记忆丧失）、意识水平改变或精神症状。
既往研究者将对糖皮质激素治疗有效纳入诊断依据中，但临床上部分患者对糖皮质激素治疗缺乏敏感性，因此即使患者经糖皮质激素治疗病情无明显改善，仍不能排除本病。
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鉴别诊断
本病鉴别诊断范围广泛。在近10年来，已发现许多细胞表面或突触蛋白抗体（NMDAR、AMPAR、GABAbR、LGI1、CASPR2、MGLUR5、DR2、DPPX、GABAaR、GlyR、IgLON5等）相关的新型脑炎，部分临床症状及实验室检查结果与HE相似，需与本病鉴别。
HE可导致痴呆。希腊的痴呆中心统计显示，患者出现快速进展性痴呆最常见于可逆性病因（27%），包括中*、代谢性、感染、自身免疫性、血管炎和脑积水，其次为Alzheimer’s病（18%）、额颞叶痴呆（16%）、Creutzfeldt-Jakob病（13%）和其他各种神经退行性疾病（13%）。14-3-3蛋白对Creutzfeldt-Jakob病诊断具有一定的敏感性和特异性，但在HE患者中也可出现假阳性，与Creutzfeldt-Jakob病相比，HE是可治愈的。
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治疗与预后
HE首选糖皮质激素治疗，目前尚无统一的糖皮质激素治疗用量及持续时间方案，可参考的用法为甲泼尼龙-0mg/d静脉滴注5d，泼尼松1-2mg/（kg·d）口服并缓慢地逐渐减量，二者可联用或单用。当患者糖皮质激素治疗失败或需要减少剂量以避免不良反应时，建议小剂量糖皮质激素与免疫抑制药物如硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫酸羟基氯喹等或利妥昔单抗等联合使用。二线治疗方案可选择静脉注射免疫球蛋白或血浆置换。其他治疗包括治疗甲状腺功能异常、控制癫痫发作，伴有精神症状时合用抗精神药物治疗。
HE的总体预后较好，个别患者病情甚至可自行缓解。在一项关于未成年HE患者的研究中提到，%未成年患者在予糖皮质激素治疗后10d内症状改善。约90%成人和81%的未成年患者在停止治疗后病情保持相对稳定，复发常发生在糖皮质激素减量或停药过程中。Castillo等发现约75%患者予糖皮质激素治疗后神经功能可恢复至基线水平，25%患者遗留轻-重度神经功能障碍。
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结语
HE是一种罕见的疾病，且其发病机制不明确，临床表现多变，缺乏特异性检查，故易被漏诊、误诊。本病预后良好，临床上原因不明的脑病，均应与本病鉴别，并尽早治疗。
临床神经病学杂志年10月第32卷第5期
作者：邓阳燕丁晓宁张鹏陈阳美（重庆医院神经内科）
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