《Neuro-Oncology》杂志年6月28日在线发表德国、瑞士、奥地利、意大利、挪威、比利时、西班牙、荷兰的RolandGoldbrunner,PantelisStavrinou,MichaelDJenkinson,等十七位学者联合撰写的《欧洲神经肿瘤学会脑膜瘤诊治指南。EANOguidelineonthediagnosisandmanagementofmeningiomas》（doi:10./neuonc/noab.）。
脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤。然而，只有很少的对照临床试验指导临床决策，导致不同国家和中心的管理方法不同。然而，分子遗传学的最新进展和临床试验结果有助于改进脑膜瘤的诊断和治疗方法。因此，欧洲神经肿瘤学协会(EANO)更新了对脑膜瘤的诊断和治疗建议。脑膜瘤的拟诊（Aprovisionaldiagnosisofmeningioma）通常是通过神经成像，主要是磁共振成像作出的。这种拟诊可能是偶然（incidentally）作出的。因此，相当大比例的脑膜瘤，特别是无症状或老年人或两者皆有的患者，可通过观察-扫描策略进行管理。根据WHO分类，需要对组织进行手术干预，通常的目标是大体全部切除组织。分子表达谱（molecularprofiling）包括基因全套测序（genepanelsequencing）和基因组甲基化分析（genomicmethylationprofiling）的作用正在显现。包括受累硬脑膜的手术全部切除通常可以达到治愈。不能手术或复发的肿瘤需要治疗，如果大小或邻近的关键结构允许，可以用放射外科治疗，或分割放射治疗(RT)。虽然对各种放疗方法的时机、类型和剂量仍存在争议，外科手术和放射外科相结合或分割放疗的治疗理念越来越多地得到使用。就像所有的全身系统药物治疗方法一样，以生长抑素受体为靶点的放射性核素治疗是一种实验性方法。以血管内皮生长因子受体为靶点的贝伐单抗或多激酶抑制剂获得了不太算是的最佳的药物治疗效果（Thebestalbeitmodestresults），但目前尚无确定的全身系统性治疗的标准。
要点：
●对于意外的（incidental）、无症状的、疑似脑膜瘤，采取观察是第一选择。
●对于生长或有症状的肿瘤，手术切除是首选。
●放射外科或分割放射治疗可能是补充疗法，甚至在某些情况下是手术的替代方法。
●分子诊断学发展迅速。高度推荐组织观察作出分子诊断和未来进行靶向治疗。
研究的重要性：
本文更新了年发表的脑膜瘤的诊断和治疗指南，它基于年至年的新证据，包括了年WHO中枢神经系统（CNS）肿瘤新分类的更新。该更新是由欧洲神经肿瘤协会(EANO)的一个多学科工作组汇编的。该指南的目标是帮助专业医务人员在最佳证据的基础上参与脑膜瘤患者的诊断和管理。
介绍
年，欧洲神经肿瘤协会(EANO)发布了首个脑膜瘤的诊断和治疗指南。从那时起，诊断和治疗决策的证据水平在各个方面都有所提高。许多关于不同WHO分级的脑膜瘤的分子遗传学的报道为脑膜瘤生物学和临床行为提供了有价值的见解。已获得来自对照临床研究的数据，新的WHO年分类法改变了脑膜瘤的诊断方法。因此，EANO的一个工作组被授权重新评估目前关于脑膜瘤的文献，并更新这些肿瘤的诊断和治疗指南。
方法
在EANO工作组有所有涉及脑膜瘤诊断和治疗的临床专业领域的代表。作为第一步，EANO指南委员会对不同欧洲国家的这些学科的代表进行了临床和科学活动以及指南专业知识的评估，并邀请他们加入工作组。神经放射影像学、神经外科学、神经病理学、放射肿瘤学和内科神经肿瘤学专家受邀参加。接下来，指南委员会对更新指南的重点领域和敏感、具体的关键词以及关键词组合进行界定。主要关键词是:化疗、临床表现、认知、流行病学、组织病理学、免疫治疗、药物治疗、磁共振成像、脑膜瘤、显微外科、分子病理学、神经认知、神经病理学、药物治疗、正电子发射断层摄影、预后、放射治疗、放射-手术、危险因素、生活质量、放射外科，颅底肿瘤，支持性治疗，外科（chemotherapy,clinicalpresentation,cognition,epidemiology,histopathology,immunotherapy,medicaltherapy,magneticresonanceimaging,meningioma,microsurgery,molecularpathology,neurocognition,neuropathology,pharmacotherapy,positronemissiontomography,prognosis,radiationtherapy,radio-surgery,riskfactors,qualityoflife,radiosurgery,skullbasetumor,supportivetherapy,surgery.）。
考虑临床专业和科学情况下按重点区域分配到单个作者或作者小组。从年5月到年5月，作者使用定义的关键词检索了Medline数据库、Cochrane图书馆、EmbaseOvid、CancerNet和ScienceCitationIndex。如果有必要提供证据，可以加入少量较早的参考文献。工作组成员所代表的所有语文的所有类型的文章都得到了审议。在所有作者的参与下，对单个作者检索的文献进行共识评估，并选择篇论文编写最终指南。根据欧洲神经学会联盟（theEuropeanFederationofNeurologicalSocieties）的指南，科学证据被划分为I-IV级，参考文献被标记为A-C级。如果一项建议没有足够的证据，则以“良好的实践要点（goodpracticepoint）”提供建议。
流行病学和危险因素
脑膜瘤在所有原发性颅内和中枢神经系统肿瘤中发病率最高(37.6%)。根据年发布的美国中枢性脑瘤登记（CentralBrainTumorRegistry）报告，-年美国脑膜瘤年度年龄校正发病率（theannualage-adjustedincidencerate）为每10万人8.58例。发病率随年龄增大而增加，65岁后增加明显从年到年，
WHO2级不典型颅内脑膜瘤的发病率从0.28(95%置信区间CI,0.27-0.29)上升到0.30(95%CI,0.28-0.32)，年度变化百分比（annualpercentchange）为3.6%(95%CI,0.8%-6.5%)。相反，从-年，WHO3级间变性脑膜瘤的发病率从0.13(95%CI,0.11-0.14)下降到0.06(95%CI,0.06-0.07)，年度变化百分比为-5.4%(95%CI，-6.8%至-4.0%)。从到年，WHO1级、2级、3级颅内脑膜瘤(根据年WHO分级)的总体比例分别为94.6%、4.2%、1.2%。就WHO1级和2级脑膜瘤总体而言，女性的发病率是男性的2.3倍，本来的非洲裔（originallyAfricans）脑膜瘤的发病率高于患所有级别脑膜的欧洲裔（Caucasians）。
电离辐射与脑膜瘤发展的风险增加有关。这不仅在因各种医疗指证接受照射后观察到，而且在原子弹幸存者中也观察到。相反，放射外科治疗后发生包括脑膜瘤等继发肿瘤的风险被认为很低，每10万病人年有6.8例。
神经纤维瘤病2型(NF2)是与脑膜瘤相关的最常见的遗传疾病。NF2患者也更有可能发展为2级和3级或多发性脑膜瘤。
因为育龄妇女的发病率较高，激素受体的肿瘤表达，与乳腺癌的关系，以及妊娠、月经周期和绝经期脑膜瘤的大小变化，许多研究试图将内源性和外源性激素暴露与脑膜瘤联系起来。女性长期暴露于外源性孕酮与血液中较低水平的孕酮受体(PR)以及NF2的mRNA有关，并被认为与脑膜瘤的较高风险有关。
诊断程序
成像
联合使用磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)时，在大多数情况下，诊断颅内脑膜瘤的概率很高。典型的脑膜瘤在T1加权序列上呈等信号，在T2加权和液体衰减反转恢复(FLAIR)序列上呈高信号。它们显示出在肿瘤的周边强烈的增强和硬脊膜尾征。基于FLAIR上水肿程度评估和不均匀的对比剂增强，可能怀疑WHO2级或3级组织学，CT联合骨窗扫描对评估邻近骨的骨质增生和骨内肿瘤的生长是有价值的。脑膜瘤表达生长抑素受体2，在注射生长抑素类似物(如(68)Ga（镓）-DOTATE或(90)Y（钇）-Dotatoc)后，可以通过正电子发射断层扫描(PET)对其进行描述(见图1)。这种探索，尚未成为标准做法，有助于区分肿瘤与健康组织和术后组织变化。
图1:注射68镓-DOTATEPET-CT，A）PET-Gamma-扫描冠状面；B)PET-Gamma-扫描轴面；C)计算机断层扫描（CT）轴面；D)融合的CT和PET扫描轴面；E)海绵窦脑膜瘤（CM）冠状面T1加权MRI,F)海绵窦脑膜瘤（CM）轴位T1加权MRI。
当需要观察治疗时，MRI是随访影像学的金标准。脑膜瘤的大小通常通过注射钆剂的T1序列来评估。关于测量，T2加权轴向MRI提供的信息可与T1钆剂相媲美，一般推荐的监测应基于钆剂增强，保持T1加权序列(良好的实践要点)，但可以考虑选择对小脑膜瘤只采用T2加权成像随访。在过去的几年中，几种基于MRI的机器学习模型被用于提高脑膜瘤诊断的准确性，并可能在不久的将来在特定背景下发挥作用。
在脑膜瘤的诊断中，常规血管造影的应用已逐渐下降，但在肿瘤似乎侵入大的静脉窦(旁窦或上矢状窦)的特殊情况下，它可能提供有用的信息，而MRI血管造影提供的信息不足。3D静脉血管造影提供了关于静脉窦开放和附属的静脉引流的准确信息。
在目前的实践中，不推荐术前栓塞，并且与术后心血管并发症的风险增加相关。最近的一项随机试验发现栓塞治疗的唯一潜在好处是减少手术时间。因此，栓塞的决定应由手术团队自行决定。当外科医生无法接近供血动脉时，如岩斜脑膜瘤，它可能是有用的。栓塞的目的旨在闭塞咽升动脉的脑膜支或颈内动脉的小脑幕支。
组织病理学和分子病理学
WHO分类系统描述了15种不同的脑膜瘤亚型，其中9种属于WHO1级，3种属于WHO2级，1种属于WHO3级(表1)。脑膜瘤的分级取决于有丝分裂率、对脑的侵袭（braininvasion）或特定的组织学特征。在年WHO分类中，脑的侵袭被引入作为不典型性脑膜瘤WHO2级的新标准，但最近的一些研究对其预后作用提出了挑战。然而，在WHO分类中，脑的侵袭仍然是不典型脑膜瘤WHO2级的独立标准。与以往的分类版本相比，现在引入分子标志物作为选择亚型的分级标准:除了组织学特征外，还可以通过检测KLF4/TRAF7突变来诊断分泌性脑膜瘤。同样，任何具有TERT启动子突变和/或CDKN2A/B纯合子缺失的脑膜瘤都被归类为WHO3级，而不考虑间变的组织学标准（irrespectiveofhistologicalcriteriaofanaplasia）。此外，以前与WHO3级相关的两种亚型——横纹肌样脑膜瘤和乳头状脑膜瘤将不再单独根据亚型特异性组织学划分为特定级别。对于这两种亚型，分级现在是基于与其他脑膜瘤变异相同的异型性和间变性（atypiaandanaplasia）的标准。
表1脑膜瘤亚型的分子特征。
虽然对大多数患者的预后有充分的预测，分级方案仍有局限性。虽然WHO2级脑膜瘤的患者队列通常表现出较短的肿瘤复发间隔，但有相当数量的WHO1级脑膜瘤患者出现了意外的早期肿瘤复发。相反，一些WHO2级脑膜瘤患者，特别是在可以完全切除的情况下，即使没有接受手术后放疗，也会经历一个漫长的惰性临床病程（longindolentclinicalcourse）。
到目前为止，尽管在对脑膜瘤的分子理解过程中，只有少数的临床相关性标志物的出现。所有WHO级别中最常见的改变是22q染色体缺失和其他NF2等位基因突变。具有越来越强的进袭性（aggressiveness）和WHO分级，NF2突变脑膜瘤拷贝数改变累积，其中染色体臂1p和染色体10的缺失通常是最先发生的事件，CDKN2A/B纯合子缺失表明高度进袭性进程。
在WHO1级NF2野生型脑膜瘤中，还发现了其他几种突变，总体频率如下:AKT1(高达20%)、SMO(高达11%)、KLF4(高达28%)、PIK3CA(高达7%)和TRAF7(高达40%)。AKT1和KLF4突变常与TRAF7突变联合发生，而单独的TRAF7突变较少见。尤其在颅底部位，AKT1/TRAF7和SMO突变是脑膜上皮亚型的典型突变。KLF4/TRAF7突变构成了分泌性脑膜瘤的驱动改变，可作为除分泌性颗粒外鉴别该亚型的替代标准。
由于AKT1和SMO突变与脑膜上皮性WHO1级脑膜瘤相关，因此被认为是低复发风险的标志物。然而，目前还缺乏更大规模的研究来评估它们的独立预后价值，而且它们与脑膜上皮性脑膜瘤的相关性不如KLF4与分泌型亚型的相关性强，因此无法将它们作为分级标准。类似地，形态学的相关性提示用突变来定义亚型。然而，大多数关于这些突变的文献被搞混淆了，例如，由于某些亚型的富集（enrichment）或集中于NF2野生型脑膜瘤，因此无法对整个脑膜瘤谱的分布做出有力的结论。
与分类无关（Independentofclassification），在罕见的进袭性较强的AKT1或SMO突变脑膜瘤中，这些改变可能是有希望的干预靶点，如单个病例所示。
在WHO2级脑膜瘤中，几乎所有(97%)透明细胞脑膜瘤都带有SMARCE1突变。SMARCE1种系突变可替代NF2种系突变，易患通常发生在脊髓部位的小儿脑膜瘤。然而，关于SMARCE1种系与体细胞突变导致的透明细胞脑膜瘤的比例，没有全面的数据。在以前归属WHO分级3的亚型中，BAP1突变和缺失出现在具有横纹肌样形态的患者子集中。6例BAP1突变横纹肌样脑膜瘤患者中，2例是基于BAP1种系的改变。在乳头状脑膜瘤中，一项研究识别出PBRM1突变的富集。BAP1和PBRM1的改变是否能分别鉴别出表现出WHO3级脑膜瘤的进袭性临床病程的横纹肌样和乳头状脑膜瘤，仍有待确定。
TERT启动子突变已被证实为高风险复发的标志，因此是新的WHO分级中WHO3级的独立标准。TERT启动子突变可以在进展过程中演变，并局限于肿瘤的局灶性、更具进袭性的区域，因此需要对DNA进行采样提取。同样，CDKN2A/B的纯合子缺失与不依赖于组织学的不良结果相关，因此也足以作为新的WHO分类中WHO3级的标志物。
对于小儿脑膜瘤，YAP1融合可作为通常与种系相关的SMARCE1、BAP1或NF2突变的替代驱动因素。
基于DNA甲基化的脑膜瘤分型可以克服组织学标准的主观解释，以及突变的空间和纵向异质性的影响。已经提出了不同的亚群和分类算法，从而可能提供更新的WHO分类和候选基因全套测序之外的预后信息。
这些分子特征的数据，特别是拷贝数的改变和突变，表明未来基于分子的分类将有可能指导个体化特异性脑膜瘤治疗(表2)。因此，未来进行分子检测的肿瘤组织取样和存储应成为实践的标准。
表2分子靶点
治疗策略
观察
由于神经影像学的广泛应用，意外脑膜瘤的数目增加。在脑部MRI上一般人群的意外脑膜瘤的发生率为0.9%至1.0%。进行的一项为期5年的前瞻性研究，以确定意外脑膜瘤肿瘤生长的危险因素。在随访5年的研究期间，64例意外脑膜瘤患者中没有一例出现肿瘤相关症状，但有48例(75%)肿瘤体积增加了15%或更多。然而，超过60%的肿瘤表现出自限性生长模式，表明无症状的肿瘤可以通过连续成像安全管理，直到出现有持续的放射影像学上或有症状生长。Lee等人()报道了一系列例患者，这些患者从年到年进行了前瞻性随访，未接受治疗。59例(25.4%)肿瘤生长较快。肿瘤大小(比值比每cm31.07,p=0.)、无钙化(比值比3.87,p=0.)、瘤周水肿(比值比2.74,p=0.)、T2加权MRI高信号或等信号(比值比3.76,p=0.)是肿瘤生长速率的预测因子。作者建议采用一种加权评分系统来预测未治疗脑膜瘤患者肿瘤快速生长的具体概率。是否需要对每个意外脑膜瘤患者进行长期随访是有争议的。Islim等人()研发出一种预后模型，作为意外无症状脑膜瘤患者的个体化监测方案。通过结合患者年龄、表现状态、并存疾病（co-morbidities）和MRI特征(脑膜瘤高信号、瘤周水肿、接近神经血管结构、大小)的数据，将患者分为低、中、高风险的生长和进展，可以制定个体化监测策略，计算公式可以免费使用(