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本期“基因时间”学术快讯邀请医院神经外科小儿神经外科亚专科主任赵杰教授对近期发表在JClinOncol上的复发髓母细胞瘤的分子构成和临床预后进行分享，详情如下：
本文编译经由赵杰教授审核
摘要
目的：我们试图调查复发髓母细胞瘤的临床预后，并配对比较患者诊断和复发肿瘤之间的分子特征。
方法研究人员对参加SJMB03(NCT)或SJYC07(NCT)试验、经历了髓母细胞瘤复发的儿童和婴儿的临床预后进行了分析。同时，对一个独立的、配对的分子队列采用DNA甲基化阵列和NGS进行分析。
结果：例SJMB03患者中有22%复发，79例SJYC07患者中有66%复发。在例有原发复发样本的患者中，9例(7%)发生了继发的中枢神经系统非髓母恶性肿瘤。其余患者中，96%的复发髓母细胞瘤的亚组和80%的亚型保持稳定。组4和组3肿瘤发生罕见的亚组分化，与MYC、MYCN、FBXW7的基因改变一致，驱动基因和染色体臂的亚群特异性改变模式被确定。
结论：对复发的髓母进行临床干预前，必须考虑这些患者的分子分型。不同亚型的髓母在复发时分子保守的程度和模式不同。对复发组织重新进行基因检测可能有助于鉴定隐匿的继发肿瘤。
患者复发生存及配对的分子谱
截止数据时，SJMB03的7例复发患者(10%)和SJYC07的24例(46%)存活。SJMB03和SJYC07中位复发后生存期(PRS)分别为1.14年(IQR,0.30-2.36)和2.12年（IQR,0.39-NA）。
该研究构建了一个大型的多机构配对分子队列，包括名患者匹配的诊断和复发肿瘤(图1)，纳入时需要足够的组织来进行DNA甲基化分析。在配对分子队列中，50%(64/)的患者匹配样本均可获得全外显子组或靶向组测序数据。DNA甲基化分类鉴定出9例复发病例(7%)为非髓母细胞瘤(图2)。
图1.由真正复发的髓母和其他继发中枢神经系统恶性肿瘤患者组成的配对分子队列
图2.诊断和复发患者的配对组织亚组分类
驱动基因改变模式
驱动基因亚群改变的分布和模式如图4所示。29%的病例完全保守驱动基因改变，髓母亚组间无统计学差异（p=0.29）。在髓母亚组内，拷贝数变异或突变数量的不一致与诊断年龄、复发时间或复发模式没有显著相关。
在SHH中共享驱动基因变异的发生率为52%，在组3中为36%，在组4中为37%（图3和4）。值得注意的是，共同驱动基因改变包括影响PTCH1(10/12,88%共享)和DDX3X的SHH(6/7,86%共享)肿瘤。在SHH中，复发特异性基因改变的发生率为29%，组3为57%，组4为40%。此外，在髓母亚组中观察到许多低发生率的复发特异性改变，特别是染色质修饰(如CREBBP和SMARCA4)和DNA修复机制(如BRCA2)；原发特异性驱动基因变异，如在原发SHH肿瘤和原发组4肿瘤中CDK6扩增占少数。
在有原发、复发配对样本的病例中，TP53突变仅限于SHH肿瘤，2例(40%)仅出现于复发样本，3例(60%)患者初诊样本和复发样本共有（图3和4）。MYC主要发生在组3肿瘤中（p=0.），5例患者(63%，包括1例组4)均有MYC扩增，1例患者(13%)仅在原发灶发生（原发特异性），2例患者(25%，包括1例SHH)仅在复发灶发生（复发特异性）。在7名SHH患者和5名组4肿瘤患者中发现了MYCN的扩增，其中42%共同发生，25%为原发特异性，33%为复发特异性，髓母亚组间改变模式无统计学差异（p=0.77，图3-5）。在34个已确定发生改变的驱动基因中，15个(44%)在理论上是临床潜在获益的基因变异，共72%患者发生此类基因变异。在理论上临床可获益的基因变异中，46%的基因变异发生在患者匹配的肿瘤之间，33%属于复发特异性，21%属于原发特异性。
图3.复发髓母细胞瘤的分子图谱（包括染色体）
图4.分子亚群驱动基因改变的分区特异性模式
图5.2号染色体MYCN的变化模式
染色体改变模式
在SHH中，共有染色体臂变异的发生率为42%，组3为61%，组4为58%（图6）。亚组与染色体臂水平改变模式的显著差异相关（p=0.），这在很大程度上是由组3肿瘤的偏倚导致的。患者配对肿瘤的染色体臂不一致的中位数为2(IQR,0-5)，髓母亚组间无差异（p=0.1）。33%患者的基因图谱完全保守，髓母亚组间无统计学差异（p=0.13）。染色体臂未表现出统一的改变模式(图6)，如3组和4组肿瘤中高度保守的i17q（图7E）。此外，在复发SHH肿瘤样本中频繁发现染色体10q(31%)和17p(46%)的丢失（图7F）。
图6.患者肿瘤配对(n=)的分子亚群染色体臂拷贝数变异的区域特异性模式
图7.17和10号染色体的基因组轨迹
总结
由于大多数髓母细胞瘤患者在复发时表现出一些分子特征上的差异，因此复发时对靶点基因应该重新进行检测，特别是在下一代临床试验中。此外，考虑到髓母在复发时可能继发其他恶性肿瘤，所以在复发时必须先明确患者的分子诊断，才能进一步进行临床干预。泛生子髓母细胞瘤分子分型检测，可以对复发髓母进行重分型；另外，泛生子OncoPanScanTM基因检测产品可以对复发髓母进行靶点验证和检测，为复发患者的治疗等方面提供帮助。
专家简介
赵杰教授
医院神经外科小儿神经外科亚专科主任
神经外科学博士，副主任医师，硕士研究生导师，医院神经外科访问学者
医院神经外科专科医师规范化培训基地主管，医院神经外科住院医师规范化培训基地主管，医院儿外科住院医师规范化培训基地主管，医院脑积水诊疗中心专家委员会委员。兼任中国医师协会神经外科医师分会小儿神经外科专业委员会委员，中国医师协会脑胶质瘤委员会小儿学组委员，湖南省医学会小儿外科学专业委员会青年委员会副主任委员
擅长中枢神经系统肿瘤尤其中线肿瘤（鞍区肿瘤、脑室内肿瘤、松果体区肿瘤、脑干肿瘤；胶质瘤、生殖细胞肿瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤等）的手术治疗及各种类型难治性及复杂性脑积水（尤其颅脑外伤后、颅内出血后、颅内感染后脑积水）及顽固性颅内高压症的手术治疗
在犹他大学期间除参访神经外科临床工作外，还从事了脑积水的基础研究工作。回国后主要从事小儿神经系统肿瘤的诊疗工作。在国内较早的开展了正常压力脑积水的诊治工作及顽固性颅内高压的分流手术治疗。积累了较多的病例与临床经验
获得国家自然科学基金1项，主持湖南省自然科学基金1项
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