原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国最常见的恶性肿瘤之一，根据国家癌症中心年发布的统计数据，年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26／10万，位于恶性肿瘤发病率第１位；年中国肺癌死亡病例约为63.1万例，死亡率为45.87／10万，位于恶性肿瘤死亡率的第1位。肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为１～２个月。外科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择，中国Ⅳ期原发性肺癌的治疗水平在不断提高，改善了肺癌脑转移患者的生活质量、延长了生存时间。
一、流行病学特点
脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。近年来，随着肺癌发病率的上升，诊疗技术不断发展，使患者生存时间延长，肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高。肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和结直肠癌，20％～65％的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。
各组织学类型肺癌脑转移的发生率存在差异，美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（ＳＥＥＲ）数据库的一项长期随访结果显示，在非转移性非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11％、6％和12％。小细胞肺癌（ＳＣＬＣ）患者首次就诊时脑转移的发生率为10％，诊疗过程中为40％～50％，生存２年以上的患者脑转移达60％～80％，是影响ＳＣＬＣ患者生存和生活质量的重要因素之一。
二、临床表现
肺癌脑实质内转移和脑膜转移临床表现有其共性，又各有特点。
（一）脑实质转移
脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。
1.颅内压增高：颅内压增高的症状和体征主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。除这３个主要症状外，还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。症状常常呈进行性加重，当转移瘤囊性变或瘤内卒中时可出现急性颅内压增高症状。
2.局灶性症状和体征：大脑半球功能区附近的转移瘤早期可出现局部刺激症状，晚期则出现神经功能破坏性症状，且不同部位肿瘤可产生不同的定位症状和体征，包括：（１）精神症状：常见于额叶肿瘤，可表现为性情改变、反应迟钝、痴呆等；（２）癫痫发作：额叶肿瘤较多见，其次为颞叶、顶叶肿瘤。可为全身阵挛性大发作或局限性发作；（３）感觉障碍：为顶叶转移瘤的常见症状，表现为两点辨别觉、实体觉和对侧肢体的位置觉障碍；（４）运动障碍：表现为肿瘤对侧肢体或肌力减弱或完全性上运动神经元瘫痪；（５）失语症：见于优势大脑半球语言中枢区转移瘤，可表现为运动性失语、感觉性失语、混合性失语和命名性失语等；（６）视野损害：枕叶和顶叶、颞叶深部肿瘤因累及视辐射，而引起对侧同象限性视野缺损或对侧同向性偏盲。
丘脑转移瘤可产生丘脑综合征，主要表现为：对侧的感觉缺失和（或）刺激症状，对侧不自主运动，并可有情感和记忆障碍。
小脑转移瘤的临床表现：（１）小脑半球肿瘤：可出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等；（２）小脑蚓部肿瘤：主要表现为步态不稳、行走困难、站立时向后倾倒；（３）肿瘤阻塞第四脑室的早期即出现脑积水和颅内压增高表现。
脑干转移瘤大都出现交叉性瘫痪，即病灶侧脑神经周围性瘫痪和对侧肢体中枢性瘫痪和感觉障碍。根据受损脑神经可定位转移瘤的位置，如第Ⅲ对脑神经麻痹则肿瘤位于中脑；第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ对脑神经麻痹则肿瘤位居脑桥；第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ对脑神经麻痹则肿瘤侵犯延髓。
（二）脑膜转移
脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的*副反应相鉴别；部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移。
脑膜转移的主要临床表现有：（１）脑实质受累和脑膜刺激表现：头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作和肢体活动障碍等；（２）颅神经受累表现：常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；（３）颅内压增高表现（头痛、呕吐、视神经乳头水肿）和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍表现（智力障碍、步行障碍、尿失禁）等；（４）如同时伴有脊膜播散则还可出现脊髓和脊神经根刺激表现，这些也有助于脑膜转移的诊断，如神经根性疼痛、节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍等。
三、辅助检查
1.头颅磁共振成像（ＭＲＩ）：头颅平扫ＭＲＩ典型脑转移瘤可见Ｔ１中低、Ｔ２中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见较明显强化。增强ＭＲＩ对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强ＣＴ敏感，在肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访中均具有重要作用，应作为首选的影像学检查方法。
2.头颅计算机断层扫描（ＣＴ）：ＣＴ平扫时脑转移瘤多表现为等密度或低密度，少数为高密度灶。典型脑转移瘤在增强ＣＴ上强化明显，周围可见水肿。ＣＴ对于肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访具有重要意义，有头颅ＭＲＩ检查禁忌证的患者应行ＣＴ检查。
3.正电子发射计算机断层扫描（ＰＥＴ?ＣＴ）：ＰＥＴ?ＣＴ能够评价肿瘤和正常组织的代谢差异，有助于肿瘤的定性诊断，同时可寻找原发肿瘤。由于正常脑组织对１８Ｆ?脱氧葡萄（１８Ｆ?ＦＤＧ，简称为ＦＤＧ）呈高摄取，故ＦＤＧＰＥＴ?ＣＴ对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅ＭＲＩ或增强ＣＴ扫描增加检出率。
4.腰椎穿刺和脑脊液检查：腰椎穿刺可测量脑脊液压力、收集脑脊液并进行脑脊液常规、生化和细胞病理学检查，脑转移尤其是脑膜转移的患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高，如细胞学检查发现肿瘤细胞可明确诊断。
5.血清肿瘤标志物：肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原（ＣＥＡ）、细胞角蛋白片段１９（ＣＹＦＲＡ２１?１）、鳞状上皮细胞癌抗原（ＳＣＣ）等，ＳＣＬＣ具有神经内分泌特征，可有促胃泌素释放肽前体（ＰｒｏＧＲＰ）、神经元特异性烯醇化酶（ＮＳＥ）、肌酸激酶ＢＢ（ＣＫ?ＢＢ）以及嗜铬蛋白Ａ（ＣｇＡ）等异常升高。上述肺癌相关的血清肿瘤标志物可作为监测疗效和病情变化的辅助指标。
6.分子病理检测：对于腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在进行病理诊断的同时常规进行表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（ＡＬＫ）融合基因和ＲＯＳ１融合基因检测。如有必要可进行转染时发生重排（ＲＥＴ）融合基因、鼠类肉瘤病*癌基因（ＫＲＡＳ）、鼠类肉瘤滤过性*菌致癌同源体Ｂ（ＢＲＡＦ）基因Ｖ６００Ｅ突变、人类表皮生长因子受体２（ＨＥＲ?２）基因突变、神经营养型受体酪氨酸激酶（ＮＴＲＫ）融合基因、间质上皮转化（ＭＥＴ）基因扩增及ＭＥＴ基因１４号外显子跳跃缺失突变等分子检测。脑脊液标本经细胞病理学诊断后，如发现肿瘤细胞，可以应用脑脊液标本中肿瘤细胞和（或）无细胞脑脊液上清作为基因检测的标本。
四、治疗
（一）治疗原则
肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（ＷＢＲＴ）、立体定向放疗（ＳＲＴ）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。
（二）外科手术治疗
与内科治疗和放疗相比，外科手术具有如下优点：（１）全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；（２）获得肿瘤组织，从而明确病理诊断；（３）外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。
（三）放射治疗
1.ＷＢＲＴ：ＷＢＲＴ是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。
2.ＳＲＴ：脑转移ＳＲＴ包括ＳＲＳ、分次立体定向放射治疗（ＦＳＲＴ）和大分割立体定向放射治疗（ＨＳＲＴ）。
（四）内科治疗
1.ＮＳＣＬＣ脑转移患者的化疗：尽管传统观点认为，化疗药物由于分子量较大，携带电荷并且容易与白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障（ＢＢＢ）对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用，但化疗仍然是ＮＳＣＬＣ脑转移患者重要且不可或缺的综合治疗手段之一。
2.ＳＣＬＣ脑转移患者的化疗：化疗是ＳＣＬＣ脑转移患者综合治疗的一种有效手段。含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是ＳＣＬＣ患者的标准一线全身化疗方案，对颅内转移病灶也有一定的疗效。
3.分子靶向治疗：靶向治疗是ＮＳＣＬＣ脑转移患者的重要治疗手段。
4.抗血管生成药物：贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）的重组人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞ＮＳＣＬＣ脑转移患者是安全、有效的。
5.免疫治疗：免疫检查点抑制剂程序性死亡受体１（ＰＤ?１）和程序性死亡受体配体１（ＰＤ?Ｌ１）对于肺癌脑转移有一定治疗效果。
6.鞘内注射：鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。
（五）对症治疗
肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，可选择的药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但不改善预后。其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能降低无癫痫症状的ＮＳＣＬＣ脑转移患者的癫痫发作风险，因此一般仅用于有癫痫发作症状的患者，不做预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。
五、预后
在分级预后系统（ＧＰＡ）的基础上，根据不同原发肿瘤脑转移的差异进一步提出了诊断特异性ＧＰＡ（ＤＳ?ＧＰＡ）。在ＤＳ?ＧＰＡ中，肺癌脑转移的预后因素包括年龄、卡氏评分（ＫＰＳ）、颅外转移和脑转移数目，具体评分标准如表１。０～１分、1.5～２分、2.5～3分和3.5～4分ＮＳＣＬＣ患者的中位ＯＳ分别为3.02、5.49、9.43和14.78个月；而0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分ＳＣＬＣ患者的中位ＯＳ分别为2.79、4.90、7.67和17.05个月。ＮＳＣＬＣ和ＳＣＬＣ脑转移患者的中位ＯＳ分别为7.0和4.9个月。
六、随访
肺癌脑转移患者诊治后应定期随访并进行相应的检查。检查方法包括病史、体格检查、血清肿瘤标志物检查、影像学检查等，频率一般为治疗后每２～３个月随访１次，病情变化时随时就诊，以根据病情变化采取相应的诊疗措施。
原始出处中国医师协会肿瘤医师分会.肺癌脑转移中国治疗指南（２０２１年版）.中华肿瘤杂志２０２１年３月第４３卷第３期 ＣｈｉｎＪＯｎｃｏｌ，Ｍａｒｃｈ２０２１，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．３健康随我行好货推荐
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