脑膜癌病是恶性上皮源肿瘤的软脑膜转移，多由软脊膜或软脑膜内转移性肿瘤细胞浸润扩散所致［1］。脑膜癌病治疗手段有限，死亡率高，临床症状多样，早期诊断有一定难度，国内缺乏大样本的临床观察研究，患者的临床、影像学特征、脑脊液特点和预后情况等尚不完全明确。本研究回顾性分析88例脑膜癌病患者的临床特征及预后。
对象与方法
1.病例来源：本研究为回顾性队列研究，医院年5月1日至年5月31日经脑脊液细胞学诊断的92例脑膜癌病患者。纳入标准［2］：（1）年龄≥18岁；（2）有明确的肿瘤病史和诊疗经过；（3）临床上近期出现中枢神经系统受损症状及体征；（4）典型的CT和（或）MRI等影像学证据；（5）脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞。排除标准：（1）肿瘤患者合并器官衰竭；（2）中枢神经系统感染性疾病患者；（3）有全身免疫系统及血液系统疾病患者。收集脑膜癌病患者的临床表现，根据KPS评分划分为3组，低危组（KPS≥60分），中危组（40分≤KPS60分）和高危组（KPS40分），并记录患者的影像学表现、脑脊液改变、基因改变及治疗方案。本医院伦理审查委员会审核通过［伦审第（45）号］。
2.脑脊液检查：脑脊液检查包括脑脊液常规细胞计数、脑脊液生化及脑脊液细胞学。脑脊液细胞学采用自然沉淀法：取0.5ml的脑脊液加入脑脊液沉淀室，置于4℃冰箱中过夜，待细胞自然沉淀并干燥后，采用迈-格-姬（MGG）染色法，光学显微镜下观察细胞形态、分类及数量，找到肿瘤细胞或异形细胞［1，3］。
3.随访：截至年7月31日，对所有纳入本研究的患者通过门诊复查或电话等方式进行随访。主要研究终点为总生存期，定义为自患者确诊脑膜癌病至死亡的时间。
4.统计学处理：数据录入统一采用Epidata3.0软件，应用SPSS21.0统计软件进行数据分析，采用率和频数描述定性资料，以中位数和范围表示年龄和生存期等。患者总生存期按周计算，采用Kaplan-Meier法计算中位生存期及1年生存率，并绘制生存曲线，采用log-rank检验进行肺癌及其他肿瘤组间生存差异分析。采用Cox比例风险回归模型进行单因素及多因素生存分析。双侧检验，检验水准α=0.05。
结果
1.一般资料：经脑脊液细胞学诊断患者共91例，依据病史及影像学诊断1例。排除1例白血病颅内侵袭、3例中枢神经神经系统淋巴瘤，最终纳入88例脑膜癌病患者。其中男42例（47.7%）、女46例（52.3%）；中位年龄59岁（28~78岁），≥60岁42例（47.7%），60岁46例（52.3%）。按照病理分型，肺癌58例（肺腺癌48例、肺鳞癌2例、小细胞肺癌1例、不明病理类型7例），胃癌13例（14.8%），乳腺癌7例（8.0%），黑色素瘤1例，食管癌1例，胆囊癌1例，肾癌1例，双源癌2例（小细胞肺癌合并食管鳞癌1例，乳腺浸润性导管癌合并肺腺癌1例），不明来源4例。原发肿瘤至诊断脑膜癌病中位时间为5.5个月（1~个月）。34例（38.6%）患者以中枢神经系统为首发症状。中位KPS评分50分，低危组31例（35.2%），中危组34例（38.6%），高危组23例（26.1%）。
2.临床表现：患者临床表现多样，其中头痛73例（83.0%）、恶心呕吐63例（71.6%）、脑膜刺激征54例（61.4%）、精神行为异常37例（42.0%，表现为人格改变、躁动、暴力倾向、欣快或淡漠等）、认知障碍27例（30.7%）、癫痫41例（46.6%）、肢体无力25例（28.4%）、肢体麻木10例（11.4%）、共济失调4例（4.5%），2例患者发作性偏侧肢体无力，呈现短暂性脑缺血发作的表现形式；颅神经受累23例（39.0%）、视物成双10例（11.4%）、视力下降13例（14.8%）、听力下降11例（12.5%）、面神经麻痹4例（4.5%）、构音障碍14例（15.9%）、吞咽功能受累13例（14.8%）；脊神经受累20例（33.9%），异常刺痛感18例（20.5%），二便障碍17例（19.3%）。3例患者出现发作性意识不清、大汗、双瞳孔散大、生命体征不稳定等症状，行脑室腹腔分流术后缓解。
3.影像学表现：共73例患者完成了头颅磁共振检查，70例行增强核磁共振扫描，61例（83.6%）患者影像学呈现脑膜癌病典型病变，33例（47.1%）出现明显的脑膜强化，其中硬脑膜强化5例，柔脑膜强化18例，兼有硬脑膜及软脑膜强化10例。室管膜下结节样强化4例（5.6%），伴有脑转移病灶18例（25.0%），脑室扩大脑积水21例（29.2%），硬膜下积液5例（6.9%），脊膜强化9例（12.5%）。非特异性影像改变中，出现脑白质脱髓鞘49例（68.1%）、脑梗死20例（27.8%）、脑萎缩25例（34.7%）及静脉窦血栓4例（5.6%）（图1）。
图1
脑膜癌病患者核磁共振平扫及增强影像学表现（箭头均示病变部位）A：右侧额叶、左侧顶叶颅板下局部线状硬脑膜强化；B：右侧顶枕叶深入脑沟柔脑膜强化；C：弥漫小脑柔脑膜强化；D：右侧侧脑室前角室管膜下结节状强化；E：右侧颞叶多发转移灶；F：多发种植样转移灶；G：脑积水及脑室旁间质水肿；H：硬膜下积液；I：桥脑腹侧结节状强化，颈髓脊膜强化，脑干及小脑弥漫柔脑膜强化；J：胸髓脊膜强化；K：腰段脊髓及马尾结节状异常信号（T2加权像）；L：腰段脊髓及马尾广泛线状及结节状强化
4.脑脊液检查：共87例患者完成了腰椎穿刺检查，其中64例（73.6%）脑脊液压力升高（mmH2O，1mmH2O=0.kPa），2例患者未测出压力（注射器缓慢抽吸，静置后呈果冻状，脑脊液蛋白10g/L）。脑脊液白细胞计数为（2~）×/L，中位数为21×/L，61例（76.3%）白细胞轻度增高（8~）×/L，5例（6.3%）血性脑脊液白细胞明显增高（×/L）。患者脑脊液蛋白0.13~12.31g/L，60例（75.9%）患者脑脊液蛋白增高0.45g/L。患者脑脊液葡萄糖0.01~5.84mmol/L，56例（71.8%）葡萄糖降低（2.5mmol/L）。患者脑脊液氯化物.0~.3mmol/L，56例（72.7%）氯化物降低（mmol/L）。首次脑脊液细胞学发现肿瘤细胞或异形细胞79例（90.8%），第2次脑脊液细胞学发现异形细胞7例（8.0%），1例患者第3次细胞学发现异形细胞。47例患者（54.7%）可见激活单核细胞。其中1例患者60岁男性，以头痛1个月起病，脑脊液细胞学发现异形细胞，行支气管镜检查，肺组织病理为肺腺癌（图2）。
图2
61岁男性肺腺癌并脑膜癌病患者脑脊液和肺组织病理表现A：脑脊液细胞学可见核大深染、胞浆丰富异形细胞（MGG染色×）；B：肺组织病理可见肿瘤细胞并间质浸润生长（HE染色×）；C：肿瘤细胞核甲状腺转录因子1(TTF-1）阳性（免疫组织化学染色×）；D：肿瘤细胞角蛋白7(CK7）阳性（免疫组织化学染色×）；E：肿瘤细胞NapsinA阳性（免疫组织化学染色×）；F：肿瘤细胞Ki-67约20%（免疫组织化学染色×）
5.治疗与预后：静脉全身化疗40例（50.0%），包括培美曲塞、替莫唑胺、卡培他滨、铂类等单药或联合给药；鞘内注射甲氨蝶呤化疗16例（19.5%）；侧脑室腹腔分流/腰大池外引流术14例（17.3%），1例植入Ommaya囊并鞘注甲氨蝶呤；全脑放疗11例（13.8%）。44例肺癌来源脑膜癌病患者行组织基因检测，其中表皮生长因子受体（EGFR）基因突变35例，间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变2例，野生型7例。根据基因突变，接受酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗37例，其中EGFR-TKIs35例，ALK-TKIs2例。
截至年7月31日最后一次随访，88例脑膜癌患者中死亡66例（75.0%），存活13例（14.8%），失访9例（10.2%），中位总生存期13.0（95%CI：2.9~23.1）周，1年生存率19.1%；58例肺癌来源患者中死亡47例，存活6例，失访5例，中位总生存期34.0（95%CI：17.2~50.8）周，1年生存率23.2%；其他肿瘤来源30例，死亡23例，存活3例，失访4例，中位总生存期6.0（95%CI：4.4~7.6）周，1年生存率8.7%。肺癌来源生存率优于其他肿瘤，差异有统计学意义（P0.）（图3）。
图3
肺癌与其他肿瘤来源脑膜癌病患者生存曲线
6.预后相关因素分析：Cox比例风险回归模型单因素分析结果显示，肿瘤病理类型、KPS评分、是否TKIs药物治疗、是否全脑放疗以及是否脑室腹腔分流术与预后有关联（P0.05，表1），其中肺癌、KPS≥50分、应用TKIs药物、全脑放疗者、颅压≥mmH2O且行脑室腹腔分流术者的预后较好。将KPS评分、肿瘤分型、TKIs药物治疗、全脑放疗引入Cox多因素回归分析，结果显示肿瘤分型、TKIs药物是脑膜癌病患者预后的独立相关因素（表1）。
表1
88例脑膜癌病患者生存相关因素的单因素和多因素分析
讨论
随着各类肿瘤治疗方案的发展，患者生存期延长，以及检测手段的进步，脑膜癌病的发病率有上升趋势。Hyun等［4］对例脑膜癌病患者进行统计分析，64%来源于肺癌，18%为乳腺癌，消化道肿瘤占8%。本研究纳入的88例患者中，肺癌来源患者最多，其次为胃癌，与国外数据不同的是胃癌较乳腺癌多见，这一结果与国内张琴琴等［5］数据一致。脑膜癌病的临床表现多样，大脑半球、颅神经、脊髓及脊神经根均可受累，表现为头痛、精神行为异常、癫痫、认知障碍、视力下降、复视、听力下降、耳鸣、吞咽困难、肢体无力、感觉异常及二便障碍等。本研究中，除常见的症状外，2例患者发作性偏侧肢体无力，呈现短暂性脑缺血发作的表现形式，考虑位于大脑凸面或Willis环中的血管的浸润、压迫或痉挛导致局部缺血可能［6］。2例患者发作性大汗、瞳孔散大、意识丧失，行脑室腹腔分流术后缓解，推测发作性间脑风暴所致，与颅内压过度增高、脑积水相关［7］。
脑膜癌病的辅助检查仍依赖于影像学及脑脊液细胞学。脑膜癌病最突出的影像学特征为磁共振增强扫描可见脑膜结节性增强、近皮层转移性病变、室管膜下及脊膜的强化，并可有明显的交通性脑积水［8］。本研究中，多数患者影像学表现中的脑膜强化为弥漫性，以柔脑膜强化较为多见，单独硬脑膜强化较为少见，并有近1/3的患者合并脑积水。脑脊液细胞学筛查肿瘤细胞是脑膜癌病诊断的“金标准”，提高细胞学的敏感性应尽可能做到留取更多的脑脊液（10ml），对标本进行快速处理，体外放置90min后，90%的淋巴细胞将发生溶解，建议多次送检，首次脑脊液送检阳性率为71%左右，3次送检阳性率可达80%~93%［6］。本研究采用候氏自然沉淀法，联合细胞学免疫组织化学法，首次脑脊液阳性率达90.8%。此外，脑脊液液体活检给脑膜癌病的诊断带来了新的精准方法［9］。
脑膜癌病预后较差，在积极治疗的情况下，中位生存时间仅2~4个月，未经治疗则仅为4~6周，利于患者预后的相关因素包括良好的身体状态、系统性疾病得到良好控制、对治疗敏感的病理类型等［10］。本研究中，KPS评分≥50分、肿瘤病理分型、TKIs药物治疗、全脑放疗是利于脑膜癌病预后的相关因素。肺癌的生存期优势很大程度上得益于对TKIs药物的良好反应，对于合并EGFR、ALK及其他有益基因突变的肺癌脑膜癌病患者，TKIs药物疗效明显优于传统治疗方案，尤其是三代EGFR-TKIs，其血脑屏障穿透能力明显优于一代和二代，在最近的临床试验中脑膜癌病中位生存期达11.0~18.8个月［11,12］，为脑膜癌病的治疗带来了新的希望。放射疗法可以采用局部放射、全脑放射疗法和极少数的脑脊髓照射等多种放射疗法来治疗脑膜癌病，虽然临床证据有限，可通过机械破坏血脑屏障，提高后续全身治疗的渗透率，在一定程度上缓解疼痛症状及稳定神经系统症状［13］。
在脑膜癌病的其他治疗方案中，全身化疗难以跨越血脑屏障，限制了其临床效果［14］，本研究中，50%的患者接受了全身静脉化疗，生存分析显示，全身化疗未能改善脑膜癌病患者总体生存期。鞘内注射化疗可使药物绕过血脑屏障的限制而直接进入蛛网膜下腔，Gwak等［15］对例脑膜癌病患者进行脑室内化疗/鞘内注射化疗回顾性分析，头痛恶心呕吐缓解率可达42%。目前认为，鞘内给予抗肿瘤药物是治疗脑膜癌病的可靠方法，可延长患者生存期［5，15］，本研究中，仅16例患者接受鞘内化疗，样本量较小，尚未显示鞘内化疗与预后的相关性。在外科的治疗方面，Kim等［16］认为，脑室腹腔分流术可提高患者生存率，提高生活质量。本研究将41例颅内压mmH2O的脑膜癌病患者进行生存分析，结果表明，脑室腹腔分流术为利于伴有恶性颅高压脑膜癌病患者预后的相关因素。
脑膜癌病病情凶险，进展迅速，应结合影像学、脑脊液细胞学及液体活检，以期早期诊断、早期联合治疗，以延长患者生存期，提高患者生活质量。
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