CAR-T疗法（ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy）无疑为癌症治疗带来新希望，然而，这种疗法也有严重不良反应，严重的*性仍然是目前CART细胞治疗的主要挑战。
可分为3类：（1）细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome，CRS），（2）神经*性，（3）靶向和非靶向杀伤健康细胞（图1）。如果处理不及时可能会危及生命。所以输注CAR-T细胞后必须严密监测。
图1。CART细胞治疗引起的炎症*性（A）CRS的目前临床治疗手段（黑色）和有希望的临床前研究中的治疗手段（灰色）。NO=一氧化氮。（B）神经*性目前临床治疗手段（黑色）和有希望的临床前研究中的治疗手段（灰色）。1.细胞因子释放综合征在治疗血液系统恶性肿瘤中，CART细胞的活化和扩增可导致细胞因子/趋化因子的大量分泌，导致CRS这个最严重的的*性。使用FDA批准的两种CD19CART细胞产品后74%-94%的患者出现CRS，13%-49%的患者出现3级或以上*性。
CRS的首发症状是发热，患者可迅速发展为低血压和低氧血症，同时重要器官功能受损。研究发现，24种细胞因子和可溶性细胞因子受体（包括IFNγ、IL-6和GM-CSF）的峰值越高，CRS越严重，尤其是IL-6，说明炎症因子在CRS发病机制中起着重要作用。
IL-6受体阻断抗体tocilizumab被广泛应用于治疗重症CRS，疗效明显。糖皮质激素也用于治疗严重的CRS，但可能对CAR-T细胞功能产生负面影响。导致严重CRS的因素包括恶性细胞的高负荷、大剂量的CAR-T细胞以及CAR结构中共刺激信号域的选择。对这些因素的了解使我们能够采用一种适应风险的方法，包括降低CAR-T细胞剂量。
早期的临床、实验室和细胞因子数据表明，CRS和巨噬细胞活化综合征之间存在显著的相似性，巨噬细胞活化综合征是一种危及生命的全身炎症性疾病并发症。人源化小鼠CRS模型显示，活化的CAR-T细胞诱导单核细胞/巨噬细胞大量聚集，分泌大量的IL-6、IL-1和一氧化氮。IL-1β可能在CRS的发病机制中起重要作用，因此可使用IL-1β抑制剂治疗。
2.神经*性神经*性是CART细胞治疗的第二大并发症，可致命。对于两种FDA批准的CD19CART细胞产品，72%-87%的患者具有神经*性，3级或以上神经*性的患者占18%-31%。临床症状广泛，包括头痛、意识障碍、语言障碍、癫痫发作和脑水肿。神经*性与CRS有关，IFNγ和IL-6等细胞因子不仅在血液中升高，而且在脑脊液（CSF）中也升高。血脑屏障通透性增加和CART细胞产生局部细胞因子被认为是CSF细胞因子水平升高的原因。神经病理学检查显示CNS内CART细胞浸润血管周围，巨噬细胞浸润，以及广泛的白质和神经元损伤。Tocilizumab单抗对神经*性的治疗效果有限，这可能是由于抗体难于进入中枢神经系统。因此，目前用大剂量糖皮质激素治疗神经*性。在人源化神经*性模型中，单核细胞是IL-1和IL-6的主要来源，分子量为17kDa的IL-1受体拮抗剂Anakina被证明可抑制CRS和神经*性。
有趣的是，对于不以CD19抗原为靶点的CAR-T细胞，神经*性的发生率似乎较低。最近的一项研究表明，神经*性不仅可能通过细胞因子介导，而且还可能是因为CD19CART细胞靶向CNS中的CD19阳性细胞的原因。CD19一直被认为只有B细胞表达，但对人脑scRNA-seq数据的分析显示CD19在血管周围细胞中对血脑屏障的完整性至关重要。CD19CAR-T细胞靶向内皮细胞可导致内皮细胞活化、血脑屏障通透性增加和髓细胞募集。
3.CAR-T的靶向和非靶向*性CART细胞对健康细胞有两种靶向活性：（1）工程化CD19CART细胞不仅能清除恶性B细胞，还能清除正常B细胞。同样地，BCMA-CAR-T细胞通过产生高水平抗体来消除恶性和健康的浆细胞，而这些浆细胞具有抗感染的功能。临床上可以通过注射来自健康捐赠者的多克隆IgG来应对B细胞或浆细胞的丢失。T细胞介导的健康细胞的消除是CART细胞治疗的主要弊端。这一问题在针对实体瘤的CAR-T细胞治疗中尤其突出，因为许多实体瘤起源于必要的细胞类型，如上皮细胞。（2）尽管靶抗原可能在有限的细胞上表达，但CART细胞也可以靶向低水平表达该抗原的其他健康细胞，例如表达CD19的脑血管周围细胞。例如，靶向Her-2/neu的特异性CART细胞在治疗结肠癌患者时发生致命性肺水肿。进一步的研究显示，Her-2/neu在肺上皮细胞中呈低水平表达。这个例子说明，CART比治疗性抗体更不安全，因为CAR信号诱导的T细胞是高度激活的。
有多种方法可以保护健康细胞免受或减少CAR-T细胞的攻击。
1.控制CAR-T细胞的激活程度：因为健康细胞和恶性细胞膜上抗原的表达有差异，T细胞可以增加一个针对健康细胞抗原的抑制性CAR。因此，健康细胞即使它们表达激活的CAR抗原，由于它是表达抑制性CAR配体而不会过度激活。
2.SynNotch方法：其原理是限定肿瘤细胞必须表达两种抗原（A和B）才能激活T细胞，从而提高选择性。按照SynNotch原理设计的CAR-T细胞的一个受体和肿瘤细胞上的配体A结合后产生的机械力诱导受体的胞内结构域裂解，裂解的结构域具有转录因子活性，导致T细胞表达抗原B的CAR。因此只有表达抗原A+B的肿瘤细胞是有效的靶向细胞，而只表达抗原A或B的健康细胞则不受影响。
3.ON/OFF开关：通过调节CAR蛋白本身的稳定性或构象来调节CAR的活性。比如，可以通过小分子药物来控制CAR。或者采用一个内置的抑制肽“掩蔽”CAR的抗原结合区域，这样CAR的功能结构只有在抑制肽被实体瘤微环境中的蛋白酶裂解后才能被激活。
4.装配自杀基因：CAR-T细胞同事表达疱疹病*胸苷激酶（HSV-TK）。一旦发生*性，给药病人更昔洛韦后可以将CAR-T有效清除。
5.单抗药物：设计的CAR同时表达截短表皮生长因子受体（tEGFR），一旦出现*性可注射抗tEGFR抗体，由此消除CAR-T细胞。
总之，目前已经有很多巧妙的思路用于设计新型CAR，以提高靶向性和减轻*性。我们期待这些新型的CA-T细胞早日上市。
参考文献MichaelDougan,AdrienneM.Luoma,StephanieK.Dougan,KaiW.Wucherpfennig,Understandingandtreatingtheinflammatoryadverseeventsofcancerimmunotherapy,Cell,,