8岁男孩，首次入院以“发热伴头痛、呕吐，腰背部疼痛”为主要表现，诊断为“骶尾部皮毛窦继发感染、化脓性脑膜炎、脑室管膜炎、脑积水“，病原未明。首次入院第49天，因脑积水行侧脑室外引流术，先后给予“万古霉素、利奈唑胺、美罗培南、头孢吡肟”等抗感染治疗，病情好转带外引流管出院继续抗感染。6月后第2次入院拟行脑室腹腔分流术，住院期间，患儿突发高热、呕吐，脑膜刺激征阳性，脑脊液及侧脑室引流液细菌培养提示肺炎克雷伯菌（ESBL+、MBL+，阿米卡星敏感，多粘菌素MIC≤1mg/l，余包括美罗培南、亚胺培南、厄他培南等均耐药）。抗生素调整为美罗培南联合阿米卡星静点，并更换侧脑室外引流装置治疗，患儿体温正常，病情好转。
图1头颅核磁：颞极、右额叶脑膜强化，侧脑室室管膜明显强化
时间：年6月22日
主讲人：万小满住院医师
参加人员：感染内科全体医护
医疗相关性耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌脑膜炎
一、概述
肺炎克雷伯菌(KlebsiellaPneumoniae,KP)由EdwinKlebs于19世纪末首次分离自大叶性肺炎病人，属于肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、克雷伯菌属，为革兰阴性杆菌，可发酵乳糖、无动力。肺炎克雷伯菌广泛存在于水和土壤等微生态环境中，属于人口腔和肠道的正常菌群，是一种条件致病菌，易在住院患者呼吸道和肠道定植。在机体免疫力低下时，肺炎克雷伯菌可以引起全身各部位感染，多见于尿路感染、肺炎及原发性菌血症，其次为消化道感染、脑膜炎、肝脓肿、眼内炎、伤口感染、坏死性筋膜炎等，医院内感染最常见的致病菌之一，目前呈全球性流行趋势。肺炎克雷伯菌导致脑膜炎在临床不常见，儿童病例报道少，以新生儿和神经外科术后患儿为主。近年来随着碳青酶烯类抗生素的广泛使用，耐碳青酶烯类肺炎克雷伯菌(carbapenemresistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)逐渐出现并广泛流行。CRKP感染控制难度大，病死率高，已成为院内死亡的独立危险因素。中国CHINET监测数据，肺炎克雷伯菌分离率及耐药率呈逐年上升趋势，年在革兰阴性杆菌中的检出率占比20.2%，仅次于大肠埃希菌，排名阴性杆菌分离率第2位；肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从年的3.0％和2.9％上升到了年的25.0％和26.3％；年中国5医院中除1所医院分离的肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率为25％外，4医院的耐药率范围为32,1％～45.5％。CRKP耐药问题越来越严重，给临床治疗及院内感染的控制都带来极大挑战。
图2肺炎克雷伯菌
二、肺炎克雷伯菌*力因子和致病性
肺炎克雷伯菌已知参与感染发病的5个主要*力因子为荚膜多糖、高粘液表型、脂多糖、黏附因子和铁载体。根据细菌表面荚膜多糖分为78种血清型，主要流行为K1、K2血清型。根据肺炎克雷伯菌的*力和致病特点将KP分为经典型肺炎克雷伯菌（classicalKlebsiellaPneumoniae,cKP）和高*力肺炎克雷伯菌（hypervirulentKlebsiellaPneumoniae,hvKP）。cKP是一种条件致病菌，在口腔、皮肤、肠道、医院和医疗设备中常见，多为非社区获得性感染，全球流行，主要感染免疫缺陷者或免疫功能低下人群，多产超广谱β内酰胺酶(extended-spectrumbeta-lactamase,ESBL)及碳青霉烯酶。与cKP相比，hvKP常表现为高黏力表型，更易造成健康人群发病，亚洲人群多见，引起危及生命的社区获得性感染，如化脓性肝脓肿、脑膜炎、坏死性筋膜炎、眼内炎、严重肺炎等。
图3肺炎克雷伯菌黏液样表型
三、肺炎克雷伯菌耐药机制
KP耐药表型复杂，耐药性可能是产生灭活酶或钝化酶，如β内酰胺酶、AmpC酶、碳青霉烯酶、氨基糖苷钝化酶等，染色体突变导致抗生素作用靶位改变、外膜孔蛋白缺失、生物被膜形成、抗菌药物主动外排等机制有关。CRKP耐药机制主要是因为该菌株产碳青霉烯酶，主要包括A、B、D三类，A类酶是目前最主要的一类碳青霉烯酶，包括KPC、IMI等；B类酶是金属β-内酰胺（MBL）酶，包括IMP、VIM以及NDM等；D类碳青霉烯酶又称苯唑西林酶（OXA酶）。其编码基因位于可转移基因元件上，易导致耐药基因在不同菌种及菌属之间水平传播，造成严重的院内交叉感染和耐药菌的扩散。该酶能高效水解青霉素、头孢菌素、氨曲南和碳青霉烯类抗生素。全球范围内CRKP类型主要为KPC、OXA-48、NDM等。我国成人感染KPC-2型多见，儿童中NDM-1型肺炎克雷伯菌呈上升趋势。
四、肺炎克雷伯菌脑膜炎临床表现
肺炎克雷伯菌脑膜炎医院获得性两型，后者多出现在颅脑术后患者中。肺炎克雷伯菌很少导致社区获得性细菌性脑膜炎或脑脓肿，但其可为原发性社区获得性肺炎克雷伯菌肝脓肿的并发症。大部分肺炎克雷伯菌脑膜炎的临床表现为高热伴寒战、脑膜刺激征和/或抽搐、意识障碍，严重者可出现脓*性休克，如四肢厥冷、脉搏细速、血压下降。
脑脊液检查通常表现为中性粒细胞为主的细胞增多、蛋白浓度升高，以及脑脊液与血清葡萄糖比值低，难以与其他细菌性脑膜炎改变相鉴别，故脑脊液培养出肺炎克雷伯菌才具有诊断价值。肺炎克雷伯菌脑膜炎常见的并发症有脑脓肿、硬膜下积液、脑积水，后两者常常与颅脑手术相关。头颅影像学可发现有脑膜炎、脑梗死、脑出血、脑脓肿表现。也有病例报道颅脑术后的肺炎克雷伯菌脑膜炎患者头颅CT提示脑室积气、扩大。
五、诊断
根据IDSA指南，有以下表现提示为医疗相关性脑室炎和脑膜炎：1、进行脑脊液分流与引流术后新发头痛、恶心、嗜睡和/或精神状态，表明脑脊液分流术后感染；2、皮下引流管出现红斑和压痛，提示脑脊液分流装置感染；3、如果没有其他明确的感染源，发热可能提示脑脊液分流装置感染；4、脑室-腹腔分流患者有腹膜炎或腹部压痛的症状和体征，在没有其他明确病因的情况下，提示脑脊液分流装置感染；5、在缺乏另外明确病因的情况下，脑室胸腔分流术后患者出现胸膜炎的症状和体征提示脑脊液分流感染；6、在没有其他明确的菌血症来源的情况下，脑室分流患者出现菌血症，是脑脊液分流装置感染的证据；7、分流术后患者证实有肾小球性肾炎提示脑脊液分流感染；8、脑室外部引流术后患者新发或精神状态呈恶化改变提示感染；9、脑室外部引流术后患者新出现的发热和CSF白细胞计数升高可提示感染；10、近期有创伤或神经外科手术，新发头痛、发热，脑膜刺激征，癫痫发作和/或精神状态恶化表明出现了脑室炎或脑膜炎；11、近期有头部创伤或神经外科手术，出现缺乏另外明确感染源的发热，提示中枢神经系统感染。
脑脊液培养是诊断医疗装置相关脑室炎和脑膜炎最重要的检测方法。建议对疑似脑室分流装置相关感染的患者进行血培养。患者应在进行抗菌治疗前进行脑脊液培养和血培养。如果怀疑有脑室引流装置感染的患者去除分流管或引流管，建议进行分流管或引流管的管端培养。脑脊液细胞异常增多和或糖减低，或细胞计数增加，以及出现可疑的脑室炎或脑膜炎临床症状的患者，单次或多次脑脊液培养阳性，提示脑脊液引流术后感染。
推荐对疑似医疗相关性脑室炎和脑膜炎的患者进行神经影像学检查；腹腔分流术后感染和出现腹部症状的患者，推荐进行腹部超声或CT检查。
六、治疗
CRKP治疗困难大，一旦诊断，通常根据药敏试验结果来制定抗生素联合治疗方案。根据国内外研究报道抗感染药物选择包括氨基糖苷类抗菌药物、甲氧苄啶／磺胺甲嗯唑、头孢地尔、替加环素、头孢他啶／阿维巴坦、磷霉素、黏菌素、高剂量碳青霉烯类和多种抗菌药物联合治疗等。针对儿童CRKP的感染，可根据药敏结果权衡利弊选择可行的抗生素，在使用抗生素的过程中密切监测其不良反应，使治疗获得最佳效果。CRKP脑膜炎文献报道罕见，文献中报道多选用联合治疗方案，包括多黏菌素+碳青霉烯、多黏菌素+氨基糖苷、多黏菌素+磷霉素等，亦有多黏菌素单药治疗成功的个案报道。对全身抗菌治疗反应差的医疗装置相关脑室炎和脑膜炎患者，IDSA推荐应考虑脑室内抗菌治疗，针对CRKP脑膜炎，文献中有应用阿米卡星或多粘菌素脑室内治疗成功案例。关于肺炎克雷伯菌脑膜炎的最佳治疗疗程尚不明确，IDSA指南建议革兰阴性杆菌分流感染治疗疗程10-14天，但根据临床反应决定是否延长治疗时间，一些专家建议对革兰氏阴性杆菌引起的感染进行21天的治疗，对脑脊液培养反复阳性患者的抗菌治疗疗程为自最后一次培养阳性后继续治疗10-14天。此外，要改善KP脑膜炎的预后除有效的抗感染外，积极治疗基础疾病、提高患者的免疫功能都对患者预后非常重要。七、预防肺炎克雷伯菌是常见的院内感染病原体。预防相关院内感染的措施包括：手卫生、接触病人前后手消。尽量保证高危患者专用血压计、听诊器、体温计和输液泵等设备。必要时设置接触隔离。对医院环境尤其医患频繁接触的物体表面进行定期、充分消*。预防医疗相关性脑室炎和脑膜炎相关措施包括：严格掌握脑脊液分流或引流的适应症，如继发于急性脑积水的颅内压升高；寻找替代疗法，如腰大池引流或药物减少脑脊液分泌；在置管过程中严格无菌操作，备皮、戴好帽子口罩等；对于预备接受或已经接受脑室外引流的患者围手术期预防性抗菌药物治疗；使用浸有抗菌剂的脑脊液分流器和脑脊液引流管；使用抗菌辅料；尽量减少脑脊液采集频率；不建议定期更换引流管或分流器；在不需要引流时尽快去除引流或分流管道。本周新词
opportunistic/??p?tju??n?st?k/机会性的
susceptibility/s??sept??b?l?ti/敏感性
TypicalKlebsiellapneumoniae(K.pneumoniae)isanopportunisticpathogen,whichmostlyaffectsthosewithweakenedimmunesystemsandtendstocausenoso