作者：易昕李晓溪邱树卫
脑水肿（Cerebraledema，CED）是缺血性脑卒中急性期常见的并发症，严重的脑水肿和颅内压增高多见于大面积脑梗死，是导致梗死患者恶化和死亡的主要原因之一[1]。
目前，甘露醇仍然是降低颅内压（ICP）最主要的药物，但其最佳使用策略还不明确[2]。用于临床上，对于影像学显示大面积脑梗死是否使用甘露醇、半量使用（0.5g/kg）还是全量使用（1g/kg）、何时用、用多久，这些问题往往都没有确定的答案，很多时候都依赖于神经科医生的主观经验判断。
脑水肿的分类及机理脑水肿是造成继发性脑损伤的主要因素，可引起不可逆脑损伤、脑组织移位、颅内高压或脑疝形成，为约5%脑梗死患者的死亡原因[3,4]。
传统上人们将脑水肿分为细胞*性脑水肿和血管源性脑水肿两种类型；以及增添了离子性脑水肿的三种类型[5]；也有研究者[6]根据AQP4在缺血性脑卒中的表达将脑水肿分为三类（图1）：缺氧性脑水肿、离子性脑水肿及血管源性脑水肿。
图1[6]短暂性大脑中动脉闭塞后的脑水肿的形成过程示意图（A）及其3个不同的阶段：缺氧性脑水肿（B）、离子性脑水肿（C）和血管源性脑水肿（D）
1)缺氧性水肿发生于脑血流停止后几分钟内，氧和葡萄糖缺乏及细胞外K+的增加使星形胶质细胞和神经元树突肿胀。
2)由于NCCa-ATP使Na+进入细胞内使内皮细胞的离子梯度改变，在再灌注后30分钟内由于水通过内皮细胞进一步进入导致离子型脑水肿，并增加了血脑屏障通透性。
3)由于血管内皮细胞间的紧密连接破坏，使白蛋白及其他血浆蛋白渗透至毛细血管外，造成血管源性脑水肿，此时血脑屏障破坏、神经元坏死。
4)最终由于内皮细胞完全破坏使毛细血管结构破坏而出现血液外漏，出现出血转化。
甘露醇治疗颅内高压，而非脑水肿其实这个问题要简单来想也很简单，相信如今没有哪位神经内科医师不分轻型还是重症卒中，不论梗死灶大小，均给予甘露醇治疗的吧。那么想当然一点，甘露醇用于缺血性脑卒中也绝非治疗脑水肿本身。
再来看看指南推荐：年美国心脏协会/美国卒中协会发布的《大脑和小脑梗死后脑水肿处理声明》[7]中指出，对于脑梗死后脑水肿导致的临床功能恶化，渗透性治疗是合理的。（IIa级证据；C级推荐）其中也提到卒中后脑水肿最特征的征象是意识水平下降，系因脑水肿引起丘脑和脑干移位所致。
年美国神经重症协会发布的《大面积脑梗死管理的指南推荐》[8]仅在存在脑水肿证据时，推荐使用甘露醇和高张盐水减轻脑水肿和组织移位。（强推荐，中等质量证据）
年《大脑半球大面积梗死监护与治疗中国专家共识》[9]：对大脑半球大面积梗死（LHI）患者须行颅内压管控（专家共识，A级推荐）；降颅内压药物首选甘露醇，当甘露醇无效时，可适用高浓度氯化钠溶液，同时密切监测血钠和血浆渗透压变化。（3级证据，B级推荐）
由以上指南推荐可锁定关键词为“颅内高压”“脑水肿”及“甘露醇”，这可能会带给大家一种很直观的想法，觉得影像学发现梗死面积越大，就需要更厉害的脱水和更长的治疗时间，才能预防严重脑水肿导致的颅内压升高，真的是这样么？
其实未必，甘露醇作为不能通过血脑屏障的高渗性大分子物质，可促使组织间隙和细胞间隙内水分进入血管内，从而达到脑组织脱水的作用。然而随着缺血性脑卒中发生的时间推移，当处于离子性脑水肿及血管源性脑水肿阶段，血脑屏障的破坏，影像学出现异常信号影，若继续输注甘露醇，可随血浆蛋白质成分渗透至血管外脑组织间隙内。
这就意味着甘露醇用得越多，渗透至脑组织间隙也越多，最终导致病灶侧脑组织中的甘露醇浓度大于甘露醇治疗时血液中的浓度，形成逆向渗透压梯度，使病灶侧脑水肿加剧，ICP增高，临床上称之为“反跳现象”[10]。有研究证实水肿区可为正常脑组织的3～7倍[11]，可谓越脱水脑组织越肿胀。
合理使用甘露醇那么，如何将甘露醇合理运用于临床才是关键！
目前临床上的甘露醇半量（0.5g/kg）还是全量（1g/kg）之争已是老生常谈，半量使用更多，因较多研究已证明甘露醇降颅压效果全量和半量无明显差别，且全量甘露醇更容易发生反跳现象、电解质紊乱及肾功能损害[10,11]。
临床上更常见的实操是甘露醇同速尿联合运用，其原因可能与减少颅内压反跳作用相关[12]，有对照实验证实半量甘露醇后15min使用速尿可延长颅压降低持续的时间，增强降颅压的效果以及减少肾功能损害[10]。
目前，甘露醇使用频率的相关数据多有差异，UpToDate数据库有提到甘露醇脱水效果通常在数分钟内呈现，约1小时达峰值水平，持续4～24小时，推荐6～8小时1次[13]。
而《中国重症脑血管病共识》[14]则指出，甘露醇可短期降低颅内压，需重复使用，根据病情可选择每4～6小时使用1次，但当血浆渗透压高于mOsm/L，露醇则失去渗透脱水的作用。较多研究结论也支持4～6小时1次的给药频率[1,12]，期待大数据予以循证支持。
甘露醇的作用机理决定甘露醇使用持续时间应由血浆渗透压（临界值mOsm/L）决定，较为简单的计算方式[2]：血浆渗透压＝1.86（Na×2）+（葡萄糖/18）+（血尿素氮/2.8）。也有研究认为使用渗透压间隙（osmolargap）代替血浆渗透压指导甘露醇剂量和治疗的持续时间更为合理[8]，当渗透压间隙大于20mOsm/L，为避免甘露醇在大脑和循环系统累积应暂停使用[2]。
总结?甘露醇仅用于治疗大面积梗死导致的严重脑水肿引起的颅内高压，而非脑水肿本身；
?尤其当血脑屏障破坏时，长期使用可造成逆向渗透压梯度，反而加剧病灶侧脑水肿，使颅内压增高；
?甘露醇降颅压效果全量和半量无明显差别，且全量甘露醇更容易发生反跳现象、电解质紊乱及肾功能损害；
?半量甘露醇后15min使用速尿，效果佳、副作用少，多推荐Q4h～Q6h的使用频率，其使用时间同血浆渗透压及渗透压间隙密切相关。
参考文献（滑动查看）：
[1]SimardJM,SahuquilloJ,ShethKN,KahleKT,WalcottBP:Managingmalignantcerebralinfarction.Currenttreatmentoptionsinneurology,13(2):-.
[2]JeonSB,KohY,ChoiHA,LeeK:Criticalcareforpatientswithmassiveischemicstroke.Journalofstroke,16(3):-.
[3]JoK,BajgurSS,KimH,ChoiHA,HuhPW,LeeK:Asimplepredictionscoresystemformalignantbrainedemaprogressioninlargehemisphericinfarction.PloSone,12(2):e.
[4]ThorenM,AzevedoE,DawsonJ,EgidoJA,FalcouA,FordGA,HolminS,MikulikR,OllikainenJ,WahlgrenNetal:PredictorsforCerebralEdemainAcuteIschemicStrokeTreatedWithIntravenousThrombolysis.Stroke,48(9):-.
[5]StokumJA,GerzanichV,SimardJM:Molecularpathophysiologyofcerebraledema.Journalofcerebralbloodflowandmetabolism:officialjournaloftheInternationalSocietyofCerebralBloodFlowandMetabolism,36(3):-.
[6]BadautJ,AshwalS,ObenausA:Aquaporinsincerebrovasculardisease:atargetfortreatmentofbrainedema?Cerebrovasculardiseases,31(6):-.
[7]WijdicksEF,ShethKN,CarterBS,GreerDM,KasnerSE,KimberlyWT,SchwabS,SmithEE,TamargoRJ,WintermarkMetal:Re