根据年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第5版），局限性星形细胞瘤、胶质神经元和神经元肿瘤构成了一组罕见的中枢神经系统肿瘤（表1）。这些肿瘤主要发生在儿童、青少年和年轻成人，但其中一些在老年人偶尔也会发生。大多数肿瘤病程缓慢，很少发生侵袭性。
年8月，《Neuro-Oncology》杂志发表了由欧洲神经肿瘤学协会（EANO）、神经肿瘤学会（SNO）和欧洲罕见癌症协作组（EURACAN）制定的关于“局限性星形细胞瘤、胶质神经元和神经元肿瘤”的诊治指南。
01流行病学和临床特征
癫痫发作是低级别神经元或胶质神经元肿瘤的主要症状，发生在80%-%的患者中，可能是发病时的独特症状，但在罕见的恶性肿瘤中也会在终末期出现。
许多肿瘤可引起医学上难治性癫痫发作，成为“长期癫痫相关肿瘤”。其他肿瘤起病时可能表现为局灶性神经功能缺损、与肿块效应或脑脊液阻塞相关的颅内压升高症状，或者是脑部影像学检查的偶然发现。
一些儿童低级别胶质瘤的一个特别的罕见的特征是播散倾向。播散在年幼儿童和间脑肿瘤患者中更为常见。尽管播散代表肿瘤更具侵袭性，但这并不是恶性转化的表现。与成人不同，儿童低级别胶质瘤很少恶性转化。
表2总结了不同肿瘤的临床特征。
02病理学和分子标志物
这些肿瘤的诊断仍可能主要基于HE染色和一些辅助技术，包括显示网状纤维的银染色和显示粘液样改变的阿尔新蓝染色。许多肿瘤具有混合的胶质和神经元分化，可通过免疫组化显示表达的胶质标记物（如GFAP）和神经元标记物（如突触素）。
表3总结了本指南涉及肿瘤的基本诊断标准。
对于HGAP、星形母细胞瘤、DGONC、PGNT和DLGNT，在年WHO分类中，检测特定分子改变已成为诊断的必要条件。对于许多其他类型肿瘤，也可以考虑检测特定的分子改变，特别是因为出现了新的治疗方案，但在组织学特点典型的肿瘤中，可仅通过组织学做出诊断。
03外科手术
手术是儿童和成人肿瘤治疗的基石，用于缓解症状和控制肿瘤。手术适应症包括癫痫发作、脑积水、颅内压升高和/或神经和神经认知障碍。影像学上显示的肿瘤生长，即使没有症状，也被认为是手术的指征。
表4总结了手术对各种罕见CNS肿瘤的影响。
（1）新诊断颅内肿瘤的外科治疗
手术被认为是大多数罕见中枢神经系统肿瘤标准治疗的第一步，也是至关重要的一步。大多数观察性研究表明，更大程度的切除与肿瘤控制时间和生存期的延长有关。
在许多情况下，完全切除是可以实现的，尽管一些重要部位的术后神经功能缺损风险可能是一个问题，特别是在中枢神经细胞瘤、小脑发育不良性节细胞瘤和DIG/DIA。
对界限清楚的WHO1级肿瘤进行彻底全切除可以实现长期肿瘤控制甚至治愈。由于这些肿瘤的惰性，在次全切的肿瘤中甚至在出现脑脊液播散的情况下，也可以观察到长期肿瘤控制。例如，在中枢神经细胞瘤中，据研究报道，与次全切除相比，大体全切除与更好的肿瘤控制相关，但不一定能提高长期生存率。
对于WHO2级或更高级别的肿瘤，无论是否辅助放疗，大体全切也可能带来益处。
（2）肿瘤相关癫痫发作的外科治疗
术后，超过80%的患者癫痫发作得到改善，超过25%的成人和儿童难治性癫痫停用抗癫痫药物治疗。
激光间质热疗法可能在小的深部肿瘤（如下丘脑错构瘤和海绵体瘤）和非损伤性癫痫中发挥作用。
总体而言，目前尚无长期数据指导局限性星形细胞瘤、胶质神经元或神经元肿瘤的手术决策。
（3）脑积水的外科治疗
在大多数患者中，肿瘤相关脑积水可以通过手术切除肿瘤得到缓解，而无需更具体地治疗脑积水。如果肿瘤切除后仍有持续性脑积水或者肿瘤无法切除，分流会有所帮助。
（4）肿瘤相关囊肿的外科治疗
在影像学随访中出现症状性肿瘤相关囊肿或进展性囊肿且肿瘤其他成分未生长的患者，可通过手术、立体定向或开放式手术穿刺、囊腹腔分流等来治疗。
（5）复发性肿瘤的外科治疗
在局部复发或进展的情况下，再次手术切除可以控制肿瘤和症状（如脑积水或难治性癫痫发作）。由于小规模的回顾性研究具有强烈的选择偏差和显著异质性，再手术对生存率的影响尚不清楚。
04放射治疗
关于放射治疗作用的大多数证据来自回顾性研究和小样本病例系列。
表5总结了各种罕见中枢神经系统肿瘤的放疗适应症。
（1）WHO1级肿瘤
目前尚未发表随机对照试验，有关放疗疗效的证据主要基于回顾性系列。放射治疗很少用于WHO1级肿瘤患者，无论是局限性星形胶质细胞瘤还是神经胶质细胞瘤。
研究显示，对1级神经节胶质瘤患者，在局部控制方面，次全切除加放疗明显优于单纯次全切除，但对总生存率没有影响。相比之下，完全切除后的放疗既没有改善局部控制，也没有改善总体生存率。
同样，其他1级肿瘤的数据也有限，包括PA、PGNT、RGNT和小脑发育不良性神经节细胞瘤。荟萃分析结果显示，71例PGNT中只有不到15%的患者和85例RGNT中仅有不到5%的患者接受了术后放疗，主要是在部分切除或活检或脑脊液扩散的情况下。
（2）WHO2级肿瘤
中枢神经细胞瘤大体全切除术后辅助放疗未能改善总生存率和无进展生存率；与次全切相比，次全切后辅助放疗显著改善了总生存率和无进展生存率。辅助放疗可以改善不完全切除肿瘤的总生存率和无进展生存率。
脂肪神经细胞瘤，不完全切除后辅助放疗有生存获益，辅助放疗对于全切肿瘤的作用有争议。
在局限性星形细胞瘤中，包括PXA和脊索样胶质瘤，放疗治疗通常用于术后进展的肿瘤。
（3）WHO3级肿瘤
在局限性星形细胞瘤中，即使可用信息有限，也应考虑对PXA和HGAP进行辅助放疗。在一些具有侵袭性行为的DLGNT病例中，尤其是化疗失败时，可以使用颅脊髓照射。
05药物治疗
（1）成人的药物治疗
成人患者中最常用的药物是替莫唑胺，因为该药物对弥漫性胶质瘤有益处，并且具有良好的中枢神经系统渗透性，此外还有其他化疗药物，如卡铂、依托泊苷、环磷酰胺。贝伐珠单抗是一种靶向VEGF的单克隆抗体，可用于控制水肿和症状的挽救治疗。
在二代测序和基因特异性靶向治疗的时代，出现了治疗罕见脑肿瘤的最新疗法。在PXA、PA和神经节胶质瘤中反复观察到BRAF基因的体细胞改变（BRAFVE突变和BRAF融合）。一部分肿瘤会发生NTRK基因突变，这些突变是致癌驱动因素，已有针对该突变的靶向药物。在IDH野生型低级别星形细胞肿瘤中靶向FGFR融合是一种新的途径。
（2）儿童的药物治疗
近十年来，无法完全切除的儿童低级别胶质瘤的治疗发生了很大的变化。尽管放疗是常用治疗方式，但对放疗引起的长期后果的认识不断提高，导致了放疗的逐步推迟或放弃，尤其是在年轻人群中。观察和化疗越来越多地用于避免或延迟放疗。
目前采用的化疗方案多种多样，包括卡铂联合长春新碱、长春碱、TPCV（硫鸟嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱）。大多数儿童患有PA，其最常见的部位是间脑、视交叉、下丘脑区，其次是脑干。这些治疗通常持续12-18个月。非NF1型患者的5年无进展生存率为35%-45%，NF1型患者的5年无进展生存率约为60%-70%。
大多数低级别胶质瘤患者需要多种治疗才能实现疾病控制。大多数研究表明，年龄较小的儿童、患有播散性肿瘤的儿童和有间脑综合征的儿童的进展率较高。
在过去十年中，对儿童低级别胶质瘤分子特征的研究取得了很大的进展。除了KIAA-BRAF融合和种系NF1突变外，还可能有BRAFVE突变、FGFR1/2改变（重复、融合或突变）、MAP2K1、PDGFRA突变以及涉及NTRK、ROS1或ALK的融合。这绝大多数为RAS/MAPK通路的改变。因此，在儿童低级别胶质瘤中引入靶向治疗已成为一个主要的治疗模式。MEK抑制剂（如司美替尼、曲美替尼）和BRAF抑制剂（如达拉非尼）已成功用于儿童低级别胶质瘤患者。
基于mTOR通路过度激活，已经在SEGA中研究了mTOR抑制剂。依维莫司在临床试验中显示出良好的药代动力学特征和对肿瘤生长和癫痫发作的活性，已被批准用于需要术后辅助治疗的SEGA患者。
尽管到目前为止取得了令人鼓舞的结果，但在未来的临床试验中，仍有一些重要方面有待进一步研究，包括靶向治疗的最佳持续时间问题、治疗间歇期以及在一小部分患者停止治疗后肿瘤生长迅速反弹的挑战，特别是在BRAFVE突变的患者。
目前尚不清楚针对携带少见突变的儿童低级别胶质瘤的靶向治疗是否有作用，针对这些肿瘤类别的临床试验设计具有挑战性。
一般治疗建议见表6。
06总结
手术切除仍然是大多数局限性星形细胞瘤、胶质神经元和神经元肿瘤最重要的治疗选择，而放射治疗通常用于侵袭性或复发性肿瘤。新的篮子和伞式试验，包括成人和儿童，旨在研究新的靶向药物的影响。
参考文献：RudàR,etal.NeuroOncol.;24(12):-.
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撰稿：盖菁菁
审校：张俊平